ภาณุ อุทัยรัตน์ เริ่มรับราชการเป็นปลัดอำเภอ ประจำอำเภอระแงะ อำเภอแว้ง เป็นจ่าจังหวัดนราธิวาส เป็นปลัดอำเภอหัวหน้าฝ่ายบริหารงานปกครอง (ปลัดอาวุโส) อำเภอเจาะไอร้อง เป็นนายอำเภอศรีสาคร และเป็นนายอำเภอเมืองสงขลา ต่อมาจึงได้โอนมาสังกัดสำนักงานปลัดกระทรวงมหาดไทย เป็นหัวหน้าสำนักงานจังหวัดสงขลา

ต่อมาได้รับการแต่งตั้งเป็นผู้ตรวจราชการกรมการปกครอง เป็นรองผู้ว่าราชการจังหวัดยะลา เป็นที่ปรึกษาด้านความมั่นคง (ระดับ 10)[6] และได้รับการแต่งตั้งเป็นผู้ว่าราชการจังหวัดปัตตานี จังหวัดนครศรีธรรมราช เป็นรองประธานคณะกรรมการในคณะกรรมการองค์การตลาด[7]ประธานกรรมการในคณะกรรมการองค์การสะพานปลา[8]

การทำงานใน ศอ.บต.

กระทั่งในปี พ.ศ. 2552 ได้รับการแต่งตั้งเป็นรองปลัดกระทรวงมหาดไทย และผู้อำนวยการ ศอ.บต. ต่อมาในปี พ.ศ. 2554 ได้มีการจัดตั้ง ศอ.บต. เป็นหน่วยงานในสังกัดสำนักนายกรัฐมนตรี โดยนายภาณุ อุทัยรัตน์ ได้ทำหน้าที่รักษาการเลขาธิการคณะกรรมการอำนวยการบริหารจังหวัดชายแดนภาคใต้ และได้รับโปรดเกล้าฯ แต่งตั้งเป็นเลขาธิการ ศอ.บต. คนแรก ต่อมาได้รับการแต่งตั้งให้ดำรงตำแหน่งที่ปรึกษานายกรัฐมนตรีฝ่ายข้าราชการประจำ ตั้งแต่วันที่ 11 ตุลาคม พ.ศ. 2554

ต่อมาในเดือนตุลาคม พ.ศ. 2555 ได้รับแต่งตั้งให้กลับมาดำรงตำแหน่งรองปลัดกระทรวงมหาดไทย และเป็นผู้ตรวจราชการกระทรวงมหาดไทย กระทั่งในเดือนมิถุนายน พ.ศ. 2557 หลังการยึดอำนาจการปกครองของคณะรักษาความสงบแห่งชาติ เขาได้รับคำสั่งแต่งตั้งให้ดำรงตำแหน่งเลขาธิการ ศอ.บต.

วันที่ 4 ตุลาคม พ.ศ. 2559 เขาได้รับแต่งตั้งเป็น ผู้แทนพิเศษของรัฐบาลในการแก้ไขปัญหาจังหวัดชายแดนภาคใต้และเลขานุการผู้แทนพิเศษของรัฐบาลในการแก้ไขปัญหาจังหวัดชายแดนภาคใต้ ต่อมาวันที่ 4 ธันวาคม พ.ศ. 2560 เขาถูกปลดจากตำแหน่งเลขานุการผู้แทนพิเศษของรัฐบาลในการแก้ไขปัญหาจังหวัดชายแดนภาคใต้ โดยคณะรัฐมนตรีไทย คณะที่ 61 มีมติ แต่งตั้ง นาย พรชาต บุนนาค เป็นตำแหน่งเลขานุการผู้แทนพิเศษของรัฐบาลในการแก้ไขปัญหาจังหวัดชายแดนภาคใต้